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炎症机制 动脉粥样硬化斑块内均存在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞,这些细胞在UA中较SA中丰富,提示炎症反应在UA中是确实存在的。早年曾发现UA患者血液中C反应蛋白(CRP)的水平增高,值得注意的是CRP是急性反应过程产生的原型物质,由白细胞介素-6(IL-6)刺激肝脏后合成,而IL-6是单核细胞被激活后的主要产物,CRP在肝细胞受到刺激的6h后开始增高;相关研究证明IL-6的水平在UA患者中较SA亦增高。Moreno研究UA、非Q波AMI和SA患者的尸检标本,发现3组斑块面积相似,但其所含的巨噬细胞3组分别为13%、14%和3%;Mazzone发现UA较SA冠状窦内血标本在单核细胞和中性粒细胞表面粘附因子CD11b/18(标志白细胞活化)的表达增强,而主动脉内血标本CD11b/18的表达相似,表明在UA中经心脏的单核细胞和中性粒细胞的活性增强;Ritchie报道,UA患者NF-kB被选择性地显著激活,它不受冠脉疾病的严重程度及药物治疗的影响,NF-kB在斑块破裂部位的急性炎症反应中起重要作用,例如MCP-1、VCAM、ICAM-1,吸引循环中的炎性细胞迁移至血管壁,NF-kB可诱导基质金属蛋白酶基因,在粥样硬化的血管内膜及中膜中有活化的NF-kB,其活化程度与疾病进展程度相关。 何种因素刺激炎症反应的发生目前尚不清楚。理论上推测一些冠脉潜在感染因素可能起重要作用。在动脉粥样硬化的斑块内也确实发现存在肺炎衣原体、巨细胞病毒等,在离体实验发现巨细胞病毒感染过的内皮细胞可促进凝血系统的活性白细胞粘附。另外一个影响炎症反应发生的因素可能与个体对炎症刺激的反应性不同有关,Liuzzo等比较了UA和SA患者冠造和PTCA前后周围血中CRP、淀粉样蛋白A、IL-6的水平,发现SA患者手术前后这些因子均处于正常水平,而在UA患者这些因子在术前已增高的基础上进一步增高,表明斑块破裂本质上不是引起炎症反应蛋白增高的主要原因,而已增高的基础水平是对微小刺激高反应性的标志,这样,对非特异性刺激的 高反应性可能与UA的病生理相关。 急性冠脉综合征炎症反应是炎症细胞被激活的结果,许多炎症细胞存在于破裂的粥样斑块内,可能通过以下机制加重损害反应: 1. 内皮细胞功能:活化炎症细胞分泌物质对内皮细胞有潜在的激活作用,使其抗粘附和抗凝功能转变为促进粘附和聚集的功能。内皮细胞受到IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、内毒素表达粘附因子如:细胞间粘附因子1(ICAM-1)和E选择素的刺激,分泌可溶性化学诱导剂如单核细胞炎症蛋白1(MCP-1)、单核细胞集落刺激因子(M-CSF)和IL-8。各种粘附因子和化学诱导剂对内皮细胞的激活作用几乎是同时协调发生的。IL-1和TNF的促凝作用是一种加强作用,比与单独起介导作用的物质促凝作用强得多。在家兔体内注射IL-6可提高血小板的活性,这可能是潜在的IL-1和TNF介导的内皮功能增加促凝作用的表现。 2. 细胞外基质代谢的改变:粥样斑块纤维帽的主要成份是一种质密的纤维性的细胞外基质,主要是由Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖组成。激活的T细胞产生的β-干扰素(INF-β)通过导致平滑肌细胞凋亡和抑制平滑肌细胞内胶原蛋白的合成机制从而减少胶原蛋白的合成。另外,Kaartinen发现,肥大细胞在T淋巴细胞及巨噬细胞刺激下脱颗粒,释放中性蛋白酶,激活由巨噬细胞及平滑肌细胞释放的基质金属蛋白酶,后者导致胶原降解及纤维帽松动,促进斑块破裂。总之,炎症细胞通过减少组成细胞外基质的蛋白含量起到潜在的增加斑块裂隙的作用。 3. 平滑肌细胞的高反应性:Zeiher等通过取得冠脉斑块旋切除术标本测得内皮素-1(ET-1)的免疫反应性在不稳定斑块中比稳定性斑块高。这一现象可能为我们在UA经常发现的节段性冠脉高反应性提供线索。ET-1不仅是血管收缩剂,同时也能增强其它血管收缩剂如儿茶酚胺、5-HT和血管紧张素Ⅱ等的作用。另外,不仅内皮细胞产生ET,人体的巨噬细胞和多形核白细胞在受体脂多糖的刺激亦可产生ET。在模型猪观察到激活的炎性细胞可以引起平滑肌的高反应性,卷曲的近端冠脉血管段与IL-1孵育数周后其平滑肌对5-HT和组胺的反应性增强。这些改变可以被同时予以IL-1或血小板源性生长因子(PDGF)的中和抗体而阻断,表明PDGF在IL-1介导的血管收缩反应中起重要作用。 UA治疗重点随着对其病生理的认识而发展,当早期认为其机制与冠脉舒缩异常有关时应用钙通道阻滞剂治疗,近年针对冠脉内血栓形成的机制较多应用抗血小板和抗血栓治疗,随着急性冠脉综合征与急性炎症反应关系的深入了解可能导致有效的抗炎症药物的出现以实现对UA更全面和有效的治疗。
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